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文章来源: BioArt       发布时间:2019-03-04

天津医科大学总医院康春生团队,提出了一种仿生纳米胶囊载体,可以高效地将单克隆抗体传递到中枢神经系统。


近三十年来,单克隆抗体已经从科学工具发展成为心血管、呼吸、血液、免疫和恶性肿瘤等多种疾病的强大治疗手段。然而,由于血脑屏障的限制,将单克隆抗体输送至中枢神经系统(CNS)是一项极具挑战性的工作,可送达大脑的单克隆抗体的浓度通常比血液中的低1000倍,无法作为神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)、脑卒中、原发性和转移性脑肿瘤等中枢神经系统疾病的有效治疗药物。


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脑肿瘤,包括原发性脑瘤(如胶质瘤)和转移性脑瘤,是最严重的中枢神经系统疾病之一,其特点是进展迅速、复发率高、中位生存时间短。尽管经过大量的努力,恶性脑瘤仍然缺乏有效的治疗方案,患者的预后和平均5年生存率仍不理想。因此,开发有效的递送系统将治疗性单克隆抗体递送至CNS,对脑肿瘤的治疗有很大的前景。


近日,天津医科大学总医院康春生教授与美国加州大学洛杉矶分校卢云峰教授和天津大学原续波教授合作,在Advanced Materials(DOI: 10.1002/adma.201805697)上发表文章Systemic Delivery of Monoclonal Antibodies to the Central Nervous System for Brain Tumor Therapy,提出了一种仿生纳米胶囊载体,可以高效地将单克隆抗体传递到中枢神经系统。


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研究者受到大脑利用胆碱转运体(CHTs)对胆碱的主动转运以及神经系统和脑毛细血管内皮细胞广泛表达尼古丁乙酰胆碱转运蛋白(nAChRs)启发(图1a),将单克隆抗体用含有胆碱和乙酰胆碱类似物(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC))的纳米胶囊包裹(图1b),经静脉注射后,被封装的单克隆抗体可以在nAChRs和ChTs的介导下,通过血脑屏障运输到中枢神经系统(图1c)。纳米胶囊一旦进入肿瘤区域,脑肿瘤内过度表达的蛋白酶就会特异性地使多肽交联剂断裂,从而破坏纳米胶囊的外壳,释放单克隆抗体以抑制肿瘤的增殖(图1d)。


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图1:单克隆抗体纳米胶囊的设计、制备与体内递送示意图


在本研究中,研究人员以尼妥珠单抗(Nimotuzumab)作为模型药物,在健康小鼠内评估纳米胶囊递送单克隆抗体至中枢神经系统的能力。与未经包裹的单克隆抗体相比,纳米胶囊可以提高小鼠脑脊液内的单克隆抗体浓度至7到10倍。在原位U87胶质瘤小鼠模型中,经多次静脉注射治疗后,尼妥珠单抗纳米胶囊可以显著抑制肿瘤的生长,并延长模型动物的生存期。


与目前的中枢神经系统蛋白质药物输送技术相比,该技术在如下几方面有突破:


1.方法简单和普遍适用:与聚乙二醇、正电基团、疏水基团修饰等方法相比,该技术基于简单温和的一步原位聚合方法,任一治疗性蛋白均可完整投递至中枢神经系统中。


2.药代动力学、体内分布、以及缓释性能优异:经聚合物包裹后,蛋白质的稳定性和体内半衰期均得到极大提升;蛋白质的免疫原性得到极大降低,从而避免了在肝脾肾等网状内皮系统器官的清除;其缓释性能可保证蛋白质在中枢神经系统中处于稳定浓度,以实现对相关疾病的长效治疗。


3.输送效率高:在恒河猴中,未经纳米胶囊包裹的蛋白,经单次静脉注射后,其脑脊液浓度通常不超过血液浓度的0.1%。而纳米胶囊技术最高可将脑脊液中的蛋白浓度提高至其血液浓度的5%,且其效率呈剂量依赖性,在10mg/kg的剂量下,两周后仍能在脑脊液中检测到较高浓度的蛋白。


4.安全性高:该技术的安全性已经在啮齿类动物和灵长类动物中得到充分验证,包括实验对象的血常规、血清酶、肝肾功能、血液毒性以及各主要器官的病理学分析等指标。


5.转化潜力大:合成该蛋白纳米胶囊所使用的化合物均已被FDA批准。同时,该纳米胶囊的粒径、电位以及成分均可严格精确控制,合成条件温和简单,可较容易实现规模化生产。综合该技术的简单性、安全性、有效性以及普适性等性质,这一技术有望较快实现转化,以填补临床上针对中枢神经系统疾病治疗手段的空白。


综上所述,考虑到庞大数目的蛋白质药物已经或者正在被开发出来,这一普适的技术平台为中枢神经系统药物递送开劈了一条新途径,对那些严重威胁病人生命和影响病人生活质量,且缺乏治疗手段的中枢神经系统疾病(如阿尔茨海默症、帕金森、恶性脑肿瘤和中枢神经组织损伤等)的治疗,有重大的理论和现实意义。


参考文献


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