2091年11月27号,中科院上海药物所徐华强、余学奎、丛尧团队与范安德尔研究所的研究人员们合作在Cell Research上在线发表了题为A complex structure of arrestin-2 bound to a G protein-coupled receptor的研究论文。该研究报告了与神经降压素受体1(NTSR1)结合的Arr2的结构,揭示了Arr2?NTSR1复杂结构可能为模拟restarin-GPCR相互作用提供了另一种模板。


中科院解析G蛋白偶联受体与Arr2?NTSR1的复杂结构


G蛋白偶联受体(GPCRs)是细胞表面最大的受体家族,涉及人类生理的许多方面,占药物靶点的三分之一。GPCR的功能主要由两个主要家族介导信号转导,G蛋白和抑制蛋白。抑制蛋白家族包含四个成员,其中包括两个视觉抑制蛋白,restarin-1(Arr1)和arestin-4(Arr4),以及β-arrestin-2(Arr 2)和arrestin-3(Arr 3),又称β-arrestin-1和βArestin-2.。


虽然视觉抑制蛋白通过与视紫红质的结合而专门参与视觉信号转导,但Arr2和Arr3是调节许多非视觉GPCR信号转导所必需的。4Arr2和Arr3与GPCR的结合不仅阻止G蛋白结合,还介导受体内吞作用和许多不依赖G蛋白的信号通路。可以选择性地调节抑制素特异性途径的配体已经成为药物发现的新范例,因为它们可以为多种疾病提供更有效,更安全的治疗方法。因此,抑制蛋白与GPCR的结合及其偏向信号已成为GPCR研究的重点领域。


中科院解析G蛋白偶联受体与Arr2?NTSR1的复杂结构

Arr 2-NTSR1复合物的结构模型


在这里,研究人员报告了与神经降压素受体1(NTSR1)结合的Arr2的结构,该结构揭示了一个整体组装,与Arr2相对于受体旋转90°明显不同于视觉抑制素-视紫红质复合物。在这种新的配置中,受体的细胞内环3(ICL3)和跨膜螺旋6(TM6)朝向抑制蛋白的N末端结构域,这使得缺少C末端尾部的GPCR可以通过它们的Arr2偶联ICL3。


分子动力学模拟和交联数据进一步支持Arr2?NTSR1配合物的组装。序列分析和同源性建模表明,Arr2?NTSR1复杂结构可能为模拟restarin-GPCR相互作用提供了另一种模板。


背景


抑制蛋白包括G蛋白偶联受体(GPCR)的信号调节剂家族,其中包括抑制蛋白1至4。抑制蛋白1和4是视紫红质的视觉抑制蛋白,而抑制蛋白2和3(Arr2和Arr3)是β-抑制蛋白,已知可调节许多非视觉GPCR。Arr2与非视觉GPCR的动态和混杂耦合为解决制止蛋白与GPCR结合的基础提出了技术挑战。


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